Introducción a la Alergia a Betalactámicos
Las penicilinas son la causa más frecuente de alergia medicamentosa. Tan sólo en EE.UU producen anualmente más de 400-800 muertes, lo que representa el 75% de las muertes por anafilaxia. Estas reacciones se producen con máxima frecuencia entre los 20-49 años, aunque pueden aparecer en cualquier edad. Se observan más comúnmente con la administración parenteral que oral. La administración tópica suele inducir reacciones de dermatitis de contacto en lugar de anafilácticas.
Los antecedentes personales y/o familiares de atopia (rinitis-asma alérgico y/o dermatitis atópica) no suponen una mayor susceptibilidad para la alergia a la penicilina. La anafilaxia por penicilina es producida a través de una reacción de hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE. Son los productos metabólicos de la penicilina, más que la propia penicilina, los que constituyen los componentes alergénicos. Aproximadamente el 95% de las moléculas de penicilina se combina con proteínas dando lugar al grupo peniciloil ( BPO ) que se denomina "determinante mayor".
Por el contrario, el 5% restante se metaboliza mediante hidrolisis alcalina dando lugar a una serie de metabolitos (benzilpenicilina, peniciloatos, peniloatos) que debido a su escasa cantidad se denominan "determinantes menores". Tanto los determinantes mayores como menores, se comportan como haptenos (antígenos incompletos) y su unión a proteínas (hapteno-proteína) pueden dar lugar a una respuesta de hipersensibilidad. Hay que destacar, no obstante, que son precisamente los determinantes menores los responsables de la mayoría de las anafilaxias por penicilina.
Manifestaciones Clínicas de la Alergia a Betalactámicos
Los síntomas aparecen en las 2 horas siguientes a la administración del medicamento (habitualmente en los primeros 20 minutos): "reacciones inmediatas" y es importante reconocerlas ya que estas reacciones pueden ser causa de mortalidad. La más común es la urticaria, el más serio la anafilaxia. No obstante, puede existir prurito e hipotensión y muerte sin que haya otros síntomas. El paciente también puede experimentar sibilancias, rinitis, edema laríngeo, arritmias cardíacas e hiperperistaltismo.
Las reacciones inmediatas deben diferenciarse de las reacciones aceleradas y de las reacciones tardías. Las reacciones aceleradas comienzan entre las 2 y 72 horas de la administración del fármaco y consisten en urticaria y/o angioedema. Muy raramente edema laríngeo y amenaza de la vida.
Las reacciones tardías empiezan tras las 72 horas de iniciar el tratamiento, y son muy frecuentes (aparecen en el 1-3% de los tratamientos con penicilina y entre el 5-10% con ampicilina); consisten en exantemas maculopapulares benignos "sarampión-like" en tronco y extremidades, que pueden ser pruriginosas, remitiendo espontáneamente entre los 3-21 días siguientes. La etiología de este rash se desconoce y puede obedecer a mecanismos tóxicos más que inmunológicos.
Ocasionalmente puede aparecer urticaria, pero son raras otras reacciones cutáneas más serias (por ej.: eritema multiforme, eritema nudoso, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa y necrolisis epidérmica tóxica), desconociéndose igualmente su mecanismo de producción.
Las más comunes de las reacciones tardías no cutáneas son la fiebre medicamentosa y las "reacciones afines de la enfermedad del suero". El paciente experimenta a los 6 días del inicio del tratamiento, fiebre, exantema, linfadenopatía, artritis y nefritis. Se piensa que es producida por el depósito local de inmunocomplejos fármaco-anticuerpos (IgG o IgM). Otras reacciones tardías no cutáneas poco frecuentes son la anemia hemolítica inmune, la neutropenia y trombocitopenia, nefritis, infiltrados pulmonares eosinofílicos y vasculitis.
Diagnóstico de la Alergia a Betalactámicos
Debe comenzarse mediante la elaboración de una historia cuidadosa que incluya: preparado farmacológico exacto, enfermedad previa por la que se administró, tiempo transcurrido entre la administración e inicio de síntomas, posterior administración de b -lactámicos y reprodución o no de los síntomas.
Si por la historia se sospecha que se trata de una "reacción inmediata", es preferible utilizar una antibioterapia alternativa. En los raros casos en que es imprescindible la penicilina, debe realizarse unas pruebas cutáneas (prick e intradermo) tanto con el determinante mayor peniciloílo (PPL), como con la mezcla de determinantes menores (MDM) (Fig. 31), la adición de penicilina G y amoxilina puede ampliar el número de positividades (en casos concretos debe testarse también otras penicilinas semisintéticas y cefalosporinas).
Las pruebas cutáneas son muy sensibles (detectan el 95% de los pacientes que presentarían anafilaxis). No obstante, un 5% de los pacientes alérgicos puede presentar falsos negativos, siendo por tanto necesario las provocaciones controladas con dosis crecientes de penicilina y amoxilina por vía parenteral y oral hasta llegar a dosis terapéuticas, para descartar de forma fehaciente una sensibilización. El tipo de reacciones que presentan este 5% de pacientes con tests cutáneos negativos, tras la provocación con penicilina, suelen ser moderadas (urticaria) pero no anafilaxias.
Es obvio que este tipo de pruebas, aunque en general son bien toleradas (sólo 1% de reacciones y en general moderadas), debe ser siempre realizadas por personal entrenado y con medios de reanimación inmediatamente disponibles. Los pacientes con pruebas cutáneas y provocaciones negativas a b-lactámicos deben ser "reprovocados" a los 15 días para excluir "resensibilaciones" (memoria inmunológica).
Existen diversas técnicas in vitro disponibles, pero presentan escasa correlación con la clínica (falsos positivos y negativos) tal como técnicas de degranulación de basófilos, ELISA y RAST. Además el RAST actualmente disponible sólo detecta IgE específica frente al determinante mayor pero no contra los determinantes menores. El RAST para amoxilina resulta ser también poco sensible (59% de falsos negativos).
Tratamiento de la Alergia a Betalactámicos
El riesgo de una reacción inmediata tras la administración de penicilina en sujetos con historia de hipersensibilidad a este fármaco y pruebas cutáneas positivas oscila entre 50-70%. Por el contrario, si la anamnesis es negativa y los tests cutáneos son positivos, la incidencia es de un 10%. Además, existe una reactividad cruzada alta entre la penicilina G y ampicilina y menor con la meticilina y cloxacilina. Aproximadamente el 50% de los pacientes alérgicos a la penicilina presenta pruebas cutáneas positivas a las cefalosporinas y el 10-15% de los pacientes alérgicos a la penicilina experimenta reacciones alérgicas tras la administración de cefalosporinas.
Por todo lo anterior los pacientes alérgicos a la penicilina deben evitar ésta y sus derivados ya que muchos (aunque no todos) presentan una reactividad cruzada con otros antibióticos b-lactámicos.
Los pacientes alérgicos a la penicilina que requieran imprescindiblemente este antibiótico por una infección grave, pueden ser sometidos a un programa de desensibilización oral, subcutánea o intravenosa mediante la administración (bajo control en UVI) de cantidades crecientes de penicilina a intervalos cortos hasta llegar a dosis terapéuticas. Hay que recalcar que una vez finalizado el tratamiento con la penicilina, el paciente puede recuperar posteriormente su sensibilización a este antibiótico.
Otra alternativa puede ser el uso de Aztreonam un nuevo b-lactámico incluido dentro de los monolactámicos y que según estudios preliminares no presenta reactividad elevada con la penicilina siendo bien tolerado por los pacientes alérgicos a b-lactámicos. No obstante, son todavía necesarios estudios más amplios para llegar a conclusiones definitivas.