INTRODUCCIÓN
Los aditivos son compuestos que se agregan a los productos para realizar funciones específicas, como colorear, endulzar o conservar los alimentos. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) proporciona una lista de sustancias utilizadas en la producción de alimentos, se distinguen los aditivos alimentarios y los aditivos de color, enumerados en las regulaciones de la FDA, de ingredientes Reconocidos de manera General como Seguros (GRAS, por sus siglas en inglés), que no se consideran alimentos aditivos.
En la Unión Europea, un número E identifica un aditivo alimentario específico.. El etiquetado del producto debe especificar propiedades aditivas al referirse a su nombre y número E. Los aditivos alimentarios pueden inducir reacciones alérgicas, que implican un mecanismo inmune (mediada por IgE, no mediada por IgE y reacciones mixtas mediadas por IgE/no IgE), y diferentes manifestaciones clínicas, como se indica en la Tabla 1. El objetivo de esta revisión es proporcionar información sobre los aditivos alimentarios y actualizar los estudios sobre el diagnóstico y el tratamiento de las reacciones alérgicas a los aditivos alimentarios.

PREVALENCIA
La prevalencia de reacciones adversas a los aditivos es difícil de estimar, ya que los síntomas son propensos a la subjetividad y faltan marcadores confiables de reactividad. A pesar de la generalización de su uso, sólo un gran estudio poblacional se llevó a cabo en Gran Bretaña. Después de recopilar más de 11 000 cuestionarios, estos autores reportaron una prevalencia de sólo 0.026% en la población británica. En Dinamarca, la prevalencia de reacciones adversas en niños sanos fue de 1 a 2%, mientras que en niños con síntomas atópicos varió de 2% después de la prueba de alimentos doble ciego controlada con placebo (DBPCFC, por sus siglas en inglés) a 7% después del reto alimentario abierto. En un estudio alemán, los aditivos alimentarios contribuyeron sólo a una minoría de reacciones seudoalérgicas; la prevalencia estimada de reacciones adversas aditivas fue inferior a 0.18%.

En 100 pacientes con urticaria crónica, la prevalencia de reacciones adversas a aditivos alimentarios fue inferior a 1%, mientras que, en 54 pacientes con diversas enfermedades alérgicas, el DBPCFC no mostró diferencias significativas entre los aditivos culpables y el placebo.
Según estos estudios, la tasa de percepción del paciente supera con creces la tasa de prevalencia estimada.

ADITIVOS ALIMENTARIOS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La mayoría de los estudios adoptaron una clasificación de aditivos alimentarios basada en sus propiedades como se indica en la Tabla 2.

Antioxidantes
Los antioxidantes evitan que los lípidos (margarina, aceite vegetal, grasa animal, carne, pescado, productos de panadería y papas, aderezos para ensaladas) se degraden por oxidación. Existen pocos estudios sobre las reacciones de hipersensibilidad a los antioxidantes. Dos estudios identificaron el hidroxianisol butilado (BHA) y el hidroxitolueno butilado (BHT) como desencadenantes de exacerbaciones en pacientes con urticaria crónica.
Como se reportó en una revisión sistemática reciente, de 74 pacientes con antecedentes personales de dermatitis de contacto con galato, 47 (64%) desarrollaron pruebas de parche positivas para el galato de propilo, pero sólo 4 (5%) reportaron síntomas alérgicos locales (inflamación de la lengua y dermatitis de labios) después de la ingesta de alimentos que contienen galato.

Estabilizadores, emulsionantes
Las gomas son agentes espesantes que aumentan la viscosidad de la mezcla sin cambiar el sabor de los alimentos. La goma guar se extrae de un vegetal que crece en la India (Cyamopsis tetragonolobus) y se asocia con rinitis ocupacional y asma. En un reporte de un caso, un paciente desarrolló un choque anafiláctico después de la ingesta concomitante de ácido acetilsalicílico y goma guar contenida en un sustituto de comida.
Un estudio retrospectivo del Grupo de Dermatitis de Contacto de América del Norte (NACDG) reportó 78 reacciones alérgicas a alérgenos derivados de alimentos en 10,061 pacientes con pruebas de parche; el propilenglicol fue la tercera causa más común de dermatitis sistémica de contacto asociada con la ingesta de alimentos (6.4%), después del níquel (48.7%) y el bálsamo de Perú (20.6%)..

Glutamato monosódico
El glutamato monosódico (GMS) es un potenciador del sabor muy usado, que puede inducir el “síndrome del restaurante chino”, un ejemplo de reacciones no alérgicas a los aditivos, que se caracteriza por una variedad amplia de síntomas subjetivos dependientes de la dosis (por ejemplo, calor, cefalea, mareos, palpitaciones) hasta 2 horas después del consumo de los alimentos.
En un estudio multicéntrico, de 130 pacientes con antecedentes personales de sensibilidad a GMS, 69 (53.1%) reaccionaron en el DBPCFC con una dosis considerable de GMS, y 36 (27.7%) con placebo; todos los pacientes toleraron el GMS cuando se les administró con alimentos. Algunos autores trataron de describir una relación entre el consumo de GMS y el asma, sin evidencia de reacciones asmáticas inmediatas o tardías. Como se detalla en algunos reportes, el GMS y otros aditivos alimentarios pueden exacerbar la rinitis crónica, pero la patogenia aún es incierta. En un estudio sobre 65 sujetos con antecedentes personales de urticaria crónica, sólo dos sujetos reaccionaron después de un reto simple ciego con GMS. Todos los pacientes toleraron este aditivo después del DBPCFC.

Especias
Las especias son aditivos aromáticos derivados de vegetales. El uso de semillas (sésamo, girasol, amapola, calabaza, lino y mostaza) en la producción de alimentos aumentó el riesgo de reacciones de hipersensibilidad que a menudo son graves. A pesar de que la alergia a las especias es poco frecuente, un estudio en 589 pacientes alérgicos a alimentos reportó una tasa de sensibilización persistente a Apiaceae (cilantro, alcaravea, hinojo, apio) de 23% en adultos y 32% en niños. Los reportes clínicos y los estudios de reactividad cruzada in vitro sobre el síndrome especias apio, abedul, artemisa (por ejemplo, semillas de cilantro, semillas de hinojo, anís), el síndrome especia artemisa (por ejemplo, Apiaceae, pimentón, pimienta) y la alergia mostaza artemisa sugiere un vínculo entre la alergia a las especias y las sensibilizaciones al polen. Los alérgenos responsables de las reacciones cruzadas son homólogos del alérgeno del polen de abedul Bet v1-profilina, proteínas de almacenamiento de semillas o albúminas 2S. Un estudio italiano reportó una asociación significativa entre las reacciones graves al hinojo y el durazno debido a un alérgeno de la proteína de transferencia lipídica (LTP, por sus siglas en inglés) que tiene una reacción cruzada con Pru p3.

Aspartamo
El aspartamo es un edulcorante artificial de uso común. Dos estudios bien diseñados no mostraron diferencias entre la reactividad al aspartamo y al placebo después del DBPCFC, tanto en pacientes con reacciones autorreportadas al aspartamo como en sujetos con urticaria idiopática crónica. Hasta la fecha, sólo hay un reporte de caso que describió un caso de urticaria inducida por aspartamo confirmada por DBPCFC.

Conservantes y antimicrobianos
Los benzoatos (ácido benzoico, y sus sales y ésteres) son antimicrobianos que se encuentran en los refrescos y alimentos, vinculados a diferentes reacciones cutáneas (por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria crónica), respiratorias y anafilácticas. Sin embargo, estudios bien diseñados mostraron que los benzoatos no tuvieron impacto tanto en la dermatitis atópica como en la urticaria crónica, y que una dieta libre de benzoato no mejoró las condiciones clínicas de los pacientes con asma persistente. En un estudio italiano, de 226 pacientes con rinitis no alérgica crónica, sólo 20 desarrollaron un DBPCFC positivo a benzoato monosódico; los 20 pacientes mejoraron sus síntomas clínicos después de una dieta sin benzoato por 1 mes, con curación completa en seis de ellos.

El papel de los parabenos (ésteres alquílicos del ácido parahidroxibenzoico) en la etiología de las reacciones anafilácticas sistémicas, la urticaria crónica, el angioedema y la púrpura vascular alérgica sigue sin definirse, mientras que su uso en cosméticos y medicamentos tópicos puede provocar reacciones de dermatitis de contacto más que el consumo de parabenos en los alimentos.
El nitrato de sodio y el nitrito de sodio previenen el crecimiento de bacterias en los productos cárnicos. Sólo hay un puñado de reportes de casos de una relación bien demostrada entre el nitrato de sodio y el prurito crónico, la urticaria crónica o el choque anafiláctico.

Los sulfitos son antimicrobianos y agentes antioscurecimiento, utilizados para bebidas gaseosas, vinos, frutas, ensaladas, crustáceos y producción de carne. La sensibilidad al sulfito puede exacerbar los síntomas respiratorios en pacientes con asma. Un estudio simple ciego controlado con placebo en 203 pacientes asmáticos mostró una prevalencia de 3.9% en pacientes asmáticos dependientes de esteroides y 0.8% en otros pacientes asmáticos. Además, una revisión más reciente sobre la sensibilidad al sulfito en pacientes asmáticos sugirió una prevalencia de entre 3 y 10%. En un estudio en 24 pacientes con un historial fuerte de asma inducida por el vino, sólo 4 (16.7%) fueron positivos después de una prueba de dosis única con vino sulfitado.
La sensibilidad al sulfito puede inducir reacciones urticariales. Un estudio coreano marcó la coexistencia de dos fenotipos diferentes en 26 pacientes coreanos con hipersensibilidad diagnosticada al sulfito: un fenotipo asmático y un urticarial (69.2 y 30.8%, de manera respectiva), mientras que sólo hay unos pocos casos de anafilaxia por consumo de sulfito.
El mecanismo de la hipersensibilidad al sulfito aún no está claro: la inhalación del dióxido de azufre durante la digestión con sulfito puede inducir reacciones asmáticas, pero otros mecanismos pueden desempeñar un papel en los síntomas de crecimiento, como la hipersensibilidad mediada por IgE, la deficiencia de sulfito oxidasa, liberación de leucotrienos. En un paciente con mastocitosis, el consumo de sulfito indujo anafilaxia que amenaza la vida.

Tintes alimentarios
Los tintes realzan o cambian el color de los productos de alimentos y bebidas.
Los tintes naturales, como el carmín, el annato y el azafrán pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE.
El carmín es un tinte rojo extraído de insectos cochinilla secos (Dactylopius coccus). Hay más de 30 casos notificados de reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE debido al rojo carmín, la mayoría con reacciones anafilácticas y pocos reportes de reacciones de hipersensibilidad retardada, debido al uso de lápices labiales, bebidas y productos alimentarios. La hipersensibilidad al carmín y el consumo de carmín que contiene alimentos pueden exacerbar el eccema atópico infantil.

El annatto es un pigmento naranja amarillento extraído de las semillas de Bixa orellana. Es un ingrediente común en productos lácteos y de panadería, aceites vegetales y bebidas. Algunos autores notificaron casos de urticaria y anafilaxia después del consumo de alimentos con annato. En un reporte de un caso, un paciente con antecedentes de reacción anafiláctica al queso que contenía annatto desarrolló tanto en pruebas in vivo(pruebas cutáneas) como en pruebas in vitro (inmunoblot de IgE y prueba de activación de basófilos).

El azafrán es un colorante amarillo, extraído del estigma seco de la flor del azafrán (Crocus sativus). Un estudio reveló una LTP (Cro 3) en el extracto de azafrán, que debe provocar reacciones sistémicas graves o reactividad cruzada con otros alérgenos LTP. Además, como se informó en un reporte de un caso italiano, un alérgeno profilina del azafrán (Cro 2) puede inducir reacciones respiratorias.

La tartrazina es el colorante artificial más común utilizado en postres, confitería, bebidas, bocadillos, productos para untar y otras preparaciones alimentarias.

A pesar de los muchos casos reportados, no hay evidencia de que la ingesta de tartrazina empeore el asma o que su evitación mejore el asma. Las manifestaciones atópicas, como la rinitis alérgica, la urticaria y las reacciones alérgicas o seudoalérgicas a la aspirina u otros AINE no parecen depender de la captación de tartrazina.

Diagnóstico
La alergia a los aditivos sigue los criterios diagnósticos de la alergia alimentaria.
Es necesario un historial médico detallado. Se debe especificar la cantidad de alimentos consumidos, el intervalo de tiempo entre la ingesta de alimentos y el inicio de los síntomas, las manifestaciones clínicas y el tratamiento de la enfermedad. El historial médico debe tener en cuenta los ingredientes ocultos o no identificados, utilizar las etiquetas de los alimentos para encontrar todos los posibles alérgenos ingeridos. También podría revelar el consumo de alcohol o drogas relacionados con el tiempo (por ejemplo, los AINE), el ejercicio u otras actividades. Los hallazgos del examen físico y el historial médico son esenciales para sugerir pruebas diagnósticas específicas.

Tanto las pruebas cutáneas in vivo (prueba por escarificación con el extracto alimentario y la prueba prick-prick con el aditivo culpable) y las pruebas in vitro (ensayos inmunológicos para detectar anticuerpos IgE, prueba de activación de basófilos y diagnóstico molecular o por resolución de componentes−CRD) son útiles para el estudio de las reacciones inmediatas. Para los aditivos naturales, como las especias y los tintes extraídos de vegetales, un perfil de sensibilización molecular podría ayudar a verificar una sensibilización al polen y prevenir reacciones de reactividad cruzada debido a la sensibilidad de los panalérgenos. Las pruebas de parche pueden revelar un mecanismo mediado por células en pacientes con reacciones no inmediatas.

La dieta libre de aditivos puede excluir la necesidad de evaluar un reto oral con el alimento (OFC por sus siglas en inglés), pero la expectativa del paciente puede influir en su resultado. El OFC es la prueba estándar de oro para el diagnóstico de alergia a aditivos alimentarios, y su evaluación debe seguir las mismas indicaciones reportadas en las guías de alergia alimentaria. La tabla 3 reportó algunos ejemplos de retos orales para los aditivos alimentarios.

Tratamiento
Los autores no recomiendan una dieta libre de aditivos en pacientes con urticaria idiopática crónica. Los pacientes asmáticos que no tuvieron reacciones a los sulfitos, no deben evitar estos u otros aditivos alimentarios.
Los pacientes con alergia bien diagnosticada deben seguir una dieta rigurosa sin aditivos culpables ni alimentos ofensivos. Sin embargo, dada la imprevisibilidad de la exposición al alérgeno y la gran cantidad de aditivos en las preparaciones alimentarias, debe disponerse de epinefrina autoinyectable para todos los pacientes con antecedentes de reacciones sistémicas graves a estos productos. A pesar del metabisulfito de sodio en las formulaciones de epinefrina, en una emergencia, como la anafilaxia, los efectos adversos potenciales no justifican restringir su administración.
Hasta la fecha, no hay estudios sobre la inmunoterapia con polen y su efecto sobre las alergias a aditivos naturales. Las guías recomiendan esta terapia sólo para el tratamiento de los síntomas respiratorios.

CONCLUSIÓN
A pesar de la frecuencia reportada por los pacientes, la alergia a los aditivos no es frecuente, pero puede desencadenar manifestaciones inmediatas, incluso mortales. El examen físico y la historia clínica son necesarios para decidir las pruebas más adecuadas. La dieta libre de aditivos puede mejorar la atención del paciente, pero los médicos deben realizar un OFC con el aditivo culpable en caso de síntomas leves o inconsistentes reportados. Los pacientes alérgicos deberán evitar todos los posibles alimentos ofensivos y prestar atención a las etiquetas de los productos alimentarios. El reconocimiento de las reacciones mediadas por IgE es esencial; los médicos deben informar a los cuidadores y a los pacientes de alto riesgo sobre las técnicas de autocuidado y el tratamiento de la anafilaxia.